Genetische Beratung – Übersicht

Genetik und Spina bifida Aktuelle Übersicht Letzte Überarbeitung: 12.2010

Hinweis: ein verweist auf ein Stichwort im Lexikon

Die Fehlbildung der Wirbelsäule (Spina bifida) und des Rückenmarkes (Myelon) und der umgebenden Hüllen (Meningen) entstehen durch eine Entwicklungsstörung des Neuralrohres im 1. Lebensmonat (21.-27. Schwangerschaftstag). Der fehlende Verschluss des Neuralrohres hat wahrscheinlich mehrere (multifaktorielle) Ursachen, die im Einzelnen noch nicht genau bekannt sind. Neben einer (noch nicht genau beschriebenen) “Veranlagung“ gibt es gute Gründe, eine unreichende Aufnahme oder / und Verwertung von Folsäure anzunehmen.

Die genetische Ursache (“Veranlagung“)
ist noch unklar (Übersicht: [448]). Sie wird in Verbindung gebracht mit einer (labortechnisch nachzuweisenden [203]) Punktmutation auf dem Genort 677 des Gens für das Enzym Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR): Hier findet sich statt des Bausteines Cytosin ein Thymin (CT-Mutation). Wird diese CT-Mutation von einem Elternteil an das Kind weitergegeben (hierbei bleibt offen, ob diese Mutation vom Vater oder der Mutter stammt), kann auch bei dem Kind eine CT-Mutation (CT-Heterozygotie) nachzuweisen sein. Geben beide Eltern diese Mutation an das Kind weiter, können beim Kind beide Cytosin-Bausteine durch Thymin ersetzt sein (TT-Homozygotie). Beide Mutationsarten sind mit abnorm niedrigen Folatwerten und erhöhten Homocystein-Werten im Blut verbunden [201]. Weil bekannt ist, dass ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einem Mangel an Folsäure und der Entstehung von Entwicklungsstörungen von Gehirn und Rückenmark (sog. Neuralrohrdefekten) besteht, könnten bestehende Mutationen ein möglicher Grund dafür sein, dass in der frühen kindlichen Entwicklungsphase zu wenig Folsäure zur Verfügung steht. Dieser Mangel kann (wenigstens teilweise) durch eine zusätzliche Einnahme von Folsäure oder Metafolin ®, der stoffwechselaktiven Form der Folsäure, durch die Mutter ausgeglichen werden. Es konnte allerdings gezeigt werden, dass eine Folsäureprophylaxe eine Spina bifida der Lenden- und Kreuzbeinregion (lumbosakrale Spina bifida) wesentlich deutlicher verringern kann, als die Fehlbildung des Neuralrohres der Brustwirbelsäule (thorakale Spina bifida), der Halswirbelsäule (zervikale Spina bifida) und des Schädels. Diese Beobachtung gibt einen Hinweis darauf, dass es unterschiedliche (heterogene) Entstehungsmechanismen der Spina bifida gibt [506], die nur teilweise durch eine Folsäureprophylaxe zu beeinflussen sind. Die Vermutung einer genetischen Ursache wird gestützt durch Untersuchungen von Partington und McLone (1995), die ein nahezu gleich häufiges Vorkommen unter väterlichen und mütterlichen Verwandten mit leichter Tendenz zur mütterlichen Seite zeigen konnten. Sie konnten in einem Überblick über das Vorkommen von Spina bifida (in den USA) in mütterlichen und väterlichen Familien von (363) Patienten eine Wiederholungswahrscheinlichkeit von 4,3 % nachweisen; hierbei waren 7 Zwillinge, von denen jeweils einer eine Spina bifida hatte. Eine Mutation von Lpp1 wurde (bei loop-tail-Mäusen) als Ursache für schwere Fehlbildungen des Neuralrohrs belegt [228]. Eine Häufung von chromosomalen Veränderungen (abweichende Zahl von Chromosomen) in Verbindung mit Fehlbildungen des Neuralrohrs wurde bei (8 von 10) im Mutterleib abgestorbenen und zurückgehaltenen unreifen Kindern (missed abortion) mit Neuralrohrdefekt gefunden [229]. Dickey u. Mitarb. (1996) geben ein erhöhtes Vorkommen bei Zöliakie-Patientinnen (d.h. bei krankheitsbedingter verminderter Folsäureresorption) an, stellen aber auch fest, dass die meisten Frauen, die ein Spina bifida Kind geboren haben, nicht an einer Zöliakie erkrankt sind. Vermutet werden ursächliche Zusammenhänge mit Adipositas (Shaw u. Mitarb. (1996); Watkins u. Mitarb. (1996): doppeltes Risiko bei BMI > 29) unabhängig von einer Folsäureeinnahme (Werler u. Mitarb. (1996)) und von der Beschäftigung in der Landwirtschaft, ohne dass hierfür eine Ursache gefunden wurde (Blatter u. Mitarb. (1996)). Inositol: Das ebenfalls aus der Vitamin B Gruppe stammende Inositol verhindert im Tierversuch bei Mäusen den “offenen Rücken“, bei dem trotz Folsäuregabe sich eine Wirbelsäulenspalte bildete (Folsäure-therapieresistenter Stamm) [12].

Inositol

Weil Inositol ein Bestandteil von Spermien ist, ergibt sich hier ein denkbarer Hinweis auf die Mitbeteiligung väterlicher Erbanlagen.

Exogene Ursachen

Bei den von außen kommenden (exogenen) Ursachen spielt ein Mangel an Vitaminen bei der Entstehung der dysraphischen Störung eine wesentliche Rolle. Als Beleg gelten Untersuchungen, die ein wesentlich vermindertes Vorkommen der Entwicklungsstörung durch die Einnahme eines Multivitaminpräparates nachweisen konnten [249]. In diesen (und anderen) Studien konnte bereits nachgewiesen werden, dass Vitamin-Mangelzustände, vor allem ein Mangel an Folsäure, den Verschluss des Neuralrohres ungünstig beeinflusst. Denn durch die Gabe von 0,4 mg Folsäure pro Tag während der Frühphase der Schwangerschaft konnte die zu erwartende Zahl von Geburten mit Entwicklungsstörungen des Neuralrohres um bis zu 72 % gesenkt werden.

Wirbelsäulenspalten wurden außerdem gehäuft beobachtet in Verbindung mit chromosomalen Störungen (Trisomie 18, Triploidie, Trisomie 7) [297], bei Sauerstoffmangel in der Frühschwangerschaft, Vitamin-A-Mangel, Vitamin-A-Überdosierung, Riboflavin-Mangel, Insulin- bzw. Glukosemangel, Übergewicht [372], Hitzeeinwirkung, Röntgenstrahlen, bei / nach Einnahme von Medikamenten, z.B. Folsäureantagonisten zur Krebsbehandlung (die den Folsäurestoffwechsel hemmen) oder Valproat während der Schwangerschaft (Risikoerhöhung auf 2% [449]. Folsäure-Autoantikörper: Als eine mögliche Ursache der Entstehung einer Fehlbildung des Rückenmarkes (und damit der Spina bifida) wird vermutet, dass von der Mutter gebildete Antikörper (Autoantikörper) die Aufnahme von Folsäure in die Zelle (wo Folsäure zur Entstehung des Neuralrohres unverzichtbar ist) verhindern, wodurch in der Zelle ein Folsäuremangel entsteht, obschon im Blut(serum) ausreichend Folsäure zur Verfügung steht. Die Autoantikörper entstehen möglicherweise durch eine Sensibilisierung genetisch disponierter Mütter bei Fehlgeburten mit und ohne Schädigung des kindlichen Nervensystems. Ein statistischer Zusammenhang zwischen Aborthäufigkeit und Folatmangel ist bekannt [138]. Der Schutzeffekt einer hochdosierten Folsäureprophylaxe könnte man (hypothetisch) durch eine Verdrängung der Antikörper durch das eingenommene Folat erklären [157].

Kommentar: Der statistisch belegbare Zusammenhang zwischen Folatantikörpern und Fehlbildung des Neuralrohres erklärt noch keinen ursächlichen Zusammenhang, gibt aber einen weiteren deutlichen Hinweis auf eine ursächliche Möglichkeit. Die Möglichkeit einer Vermeidung oder Verminderung der Häufigkeit von Fehlbildungen des Neuralrohres durch eine Folsäureprophylaxe bleibt weiter unumstritten.

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